儿童用药:质量源于设计 不是成人缩小版

2021-09-01 07:30 来源:经济参考报

  在儿科用药方面,“儿童不是成人的缩影”已经逐步成为全球共识。WHO数据显示,儿童中具有潜在危害的用药错误为成人的3倍;每年死于用药错误的人群中儿童所占比例超过30%。

  多位业内人士表示,儿科用药面临着诸多的问题与挑战。儿童作为特殊用药人群,受脏器发育尚未完全等因素影响,对药物更敏感、耐受性较差。但当前,适宜儿童的药品缺乏,使得儿童不得不用成人药;儿童用药信息缺乏,导致儿科超说明书用药普遍;儿童用药指南缺乏,让儿科更多经验性用药。

  儿童不是成人缩小版

  1989年联合国大会《儿童权利公约》明确了“儿童:系指18岁以下的任何人”的概念。首都医科大学附属北京儿童医院药学部主任王晓玲表示,儿童是一个特殊人群,因为与成人相比较,一方面其处于生长发育的动态过程中,脏器发育及其功能、心理发育尚不成熟,药物与生长发育之间相互影响;另一方面,儿童的疾病谱、发病率及其用药均与成人有所不同,而且年龄越小,差别越大。

  达因药业集团总裁杨杰表示,儿童用药十分复杂,在对药物吸收、分布、代谢等方面,其生理、病理特点与成人不同,儿童并非成人的缩小版;受限于儿童的咀嚼、吞咽能力,儿童用药有其特殊性,常规的成人用药并不适合直接应用于儿童。杨杰表示,新生儿由于其生理发育的特殊性,还需考虑药物对电解质、体液或营养平衡的影响。

  中国医学科学院药物研究所药物制剂研究室郑稳生教授表示,从我国来看,儿童人群基数大、儿童用药需求迫切。第七次全国人口普查主要数据显示,0-14岁人口为25338万人,占17.95%。此外,儿童作为特殊人群,免疫系统等发育尚未完善,患病率、就诊率较高,且呈现年龄相关性,2008 中国卫生服务调查研究显示,0-4岁儿童的两周患病率高达17.4%,5-14岁的儿童两周患病率为7.7%。

  “超说明书用药在儿科患者中高达50%-90%”郑稳生表示,儿童抗生素的使用率在58.37%左右,较普遍的不合理用药导致耐药菌株大量产生,给临床感染疾病的治疗带来了很大困难。注射剂滥用的现象也很普遍,不少医生及患儿家长对滥用注射剂的危害性认识不足,习惯将静脉给药作为首选。同时,儿童中成药使用问题也广泛存在,对中药的副作用认识不足,出现中西药混用的情况,由于中药成分复杂,在不了解其组成成分的情况下随意与西药配伍,会提高不良反应的发生率。

  此外,元素杂质也是儿童用药亟须关注的重点。尤其是对于快速生长发育阶段的儿童、青少年来说,钙、铁、锌等矿物补充制剂用药普遍且长期服用,更需要关注元素杂质的情况。

  杨杰表示,金属元素杂质对儿童的危害更加显著,例如,Pb(铅)对儿童神经系统的伤害是不可恢复的,可直接影响儿童的智力、行为和正常发育;Ce(铈)可能引起心内膜心肌纤维化,值得一提的是,有研究表明,铈元素在成年大鼠胃肠道吸收0.05%-0.1%,乳鼠的吸收率为40%-98%,这意味着年龄越小,铈的吸收越多;Na(钠)过多也会增加儿童高血压和心脏病的风险,也有可能导致水盐代谢紊乱甚至造成脏器损伤。

  儿童药需要设计

  郑稳生说,由于缺乏适合儿童的剂型和规格,在儿童用药时,许多药品都需要用剪刀或手掰把成人用的药片分成1/2、1/4,甚至1/8,不仅不卫生,也给患儿及家长带来诸多不便,更为重要的是很难做到剂量准确。许多药品由于剂型特点,需整片吞服(如缓释制剂)才能产生良好的治疗作用,但儿童用药需要减少剂量,从而违背了原剂型设计的初衷,带来用药的安全性和有效性问题。

  根据美国一项调查显示,90.8%的急性儿科病人和 83.9%的慢性儿科病人服药的主要障碍是药物的不良口味。而为了能让孩子减少对药物味道的敏感,部分家长会选择将药物溶于牛奶、汤等中,而这些举措往往可能影响药物的疗效。我国南方医药经济研究所发布的《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》指出,19.8%的家长会将药物溶于牛奶、糖水、饮料和粥汤等给孩子服用。

  “患者的服用顺应性可能对患者依从性产生显著影响,从而对药物的安全性和有效性产生影响。”郑稳生说。

  “儿童药品质量提升需要良好的设计。”杨杰表示,将药品质量控制的支撑点前移至药品的设计与研发阶段,消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。通过对各项因素的通盘考虑,综合确定目标药品关键质量属性,再优化、筛选、验证,确定合理可行的药品剂型、处方、生产工艺,从而科学全面的控制药品的质量。

  杨杰表示,儿童用药的质量控制,一方面需要确定儿童药品的关键质量属性,也就是为了保证儿童药品符合设计标准而需考虑的因素,包括剂型、规格、口感、剂量准确性、剂量灵活性、给药器具、杂质控制、原辅包控制等。另一方面关注给药途径,年龄适宜性和用药安全性。

  “从辅料设计上,辅料应尽可能使用最少种类和最低用量。”杨杰介绍,在选择辅料时应充分考虑儿童的年龄、体重、发育程度、给药频率、计划疗程、常用合并用药等可能导致的辅料暴露量增加的因素;在不影响药品质量的前提下,减少辅料使用。同时,应关注潜在致敏或过敏性的辅料。“即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料,仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用,例如,环糊精不推荐应用于2岁以下儿童,建议选择非致龋的矫味剂,儿童眼科制剂不建议添加抑菌剂。”

  对于儿童用药剂量和味道的设计是不可或缺的。杨杰表示,对于儿童用药,以味道为中心的易服用性显得更加重要。“口服液体制剂以及咀嚼片、分散片等儿童适宜剂型,都会导致药物在口腔中与味蕾接触,口感问题尤其突出。对于不良口感的药物,儿童排斥服用,哭闹、挣扎,都有可能影响服药剂量的准确性。”她说。

  “基于儿童身心感受,口感、外观等问题是儿童口服给药顺从性的重要影响因素。”郑稳生表示,在制剂方面可采取一些改善儿童制剂适口性的措施,包括:适宜的辅料选择、改变原辅料粒度、选择原料药不同盐型、原料药包衣、制剂包衣等。

  儿童药设计还需产业临床融合

  郑稳生指出,儿童用药说明大多是在成人临床用药成熟后加入与小儿治疗有关的信息,从而允许用于儿童,缺少专门针对儿童生理、病理特点的研究,缺乏儿童用药的疗效和安全性数据。

  此外,儿科临床用药的基础研究如儿科临床药理学研究不足,儿科药物动力学研究仅有少量报道,新药临床试验阶段往往不包括儿童。“由于缺乏有关儿科用药的药理学、药效学、药动学等方面的资料,同时也限制了一些可能有价值的药物在儿童中的使用。”郑稳生说。

  郑稳生表示,应开展适宜于儿童的速释、缓控释、口服液体制剂、吸入给药制剂、经皮给药及直肠给药制剂等儿童适宜的剂型研究;开展针对儿童常见病、多发病等急需药品的开发。

  “目前对于儿童用药创新制剂产业化开发与临床需求结合不够,儿童用药创新制剂产业化关键技术研究严重不足、研究力量分散,是制约儿童用药创新制剂产业化开发的瓶颈。”郑稳生说。

  郑稳生建议,建立以企业主导的研发中心、技术创新平台或产学研联盟建设,针对严重危害人民健康的儿科疾病防治需求,进行儿童用药创新制剂产业化系列产品及关键技术研究,以儿科的多发病和常见病为研究目标,重点进行创新制剂产业化药物的研究,满足临床和产业需求的专利到期药的仿制与再创新。

  此外,形成儿童药物开发的共性技术,构建儿童用药创新制剂产业化研发及转化平台,应整合儿童用药创新制剂产业化优势技术力量,推动专项研发,以专项研发带动专属产品产出,以专属产品提升满足临床重要需求的“始于临床、馈于临床”的良性循环产业模式。

  对此,杨杰表示,儿童药品开发时,应基于“质量源于设计”的理念,设计适合儿童服用的药物,并基于儿童用药的特点,进行全面的质量控制。儿童用药质量是儿童用药安全的有力保障,儿童用药安全是制药企业的责任和使命,更是情怀。

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(责任编辑:施晓娟)