热门了多年的肿瘤免疫疗法终于得诺奖了

2018-10-10 09:28 来源:北京日报

  导读

  国庆长假期间,众人瞩目的2018诺贝尔奖终于揭开面纱,与我们生活关系最密切的可能就是其中的生理学或医学奖:热门了多年的肿瘤免疫疗法终于得奖了!获奖者为美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑。那么,所谓肿瘤免疫疗法到底是什么?两位获奖科学家又在其中做出了什么贡献?

  抗癌药物的第三次革命

  “肿瘤免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破。当年出版的《科学》杂志给予评论:“今年是癌症治疗的一个重大转折点,因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功!”

  在过去的20年,也有很多别的抗癌新药,为什么大家对“免疫疗法”特别推崇?因为免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果,而且会革命性地改变治疗癌症的理念。

  现代抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:

  第一次是1940年后开始出现的“细胞毒性化疗药物”,现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。

  常用的化疗药物有几十种,机理各有不同,但是无论机理如何,它们的作用都是杀死快速分裂的细胞,因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞,因此化疗药物在杀死癌细胞的同时,也会杀死大量人体正常分裂细胞,这就是为什么化疗对骨髓细胞、肝细胞、消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制:太少药物不能起到杀死癌细胞的作用,太多药物会产生过于严重的副作用,对病人造成“不可逆伤害”,乃至死亡。

  第二次革命是20世纪90年代开始研究、2000年后在临床上开始使用的靶向治疗。由于普通化疗的治疗指数低、副作用强,科学家一直在寻找特异性杀死癌细胞而不影响正常细胞的治疗手段。上世纪70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能,因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在。

  所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞,而不影响正常细胞。病人可以接受相对比较高剂量的药物而不必担心严重副作用,因此癌细胞可以杀得比较彻底。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列卫。这个药物的横空出世,让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89%。

  而第三次革命就是免疫疗法的成功。

  免疫疗法,相对传统化疗或靶向治疗,有一个本质逻辑区别:“免疫疗法”针对的是免疫细胞,而不是癌细胞。

  以往,无论手术、化疗还是放疗,我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。人们慢慢发现这个策略至少有三个大问题:化疗、放疗都是杀敌一千自损八百,在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体,包括大大降低免疫抵抗力;每个病人的癌细胞都不一样,所以绝大多数抗癌药,尤其是新一代的靶向药物,都只对一小部分病人有效;癌细胞进化很快,所以抗药性很容易出现,导致癌症复发率很高。

  “免疫疗法”的靶点是正常免疫细胞,目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷,“免疫疗法”在理论上有巨大优势:它不直接损伤反而增强免疫系统;可以治疗多种癌症,对很多病人都会有效;可以抑制癌细胞进化,复发率低。

  解开癌细胞自我伪装的“保护伞”

  2011年,百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物。 2013年,施贵宝和默沙东推出的作用于相同靶点PD-1的两个新药物,发布了令人震惊的临床效果:在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人(多数癌症已经转移)身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年!要知道,这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。

  免疫治疗之所以让人激动,主要因为三点:

  第一,免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者,使用免疫治疗后,依然取得了很好的效果。

  第二,免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者,有很大机会高质量长期存活,这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”。这种“拖尾效应”是免疫药物和化疗或靶向药物最大的区别。

  在黑色素瘤,肺癌,肾癌等患者中,免疫疗法都制造出了一批超级幸存者。20%左右最初尝试免疫治疗的晚期黑色素瘤患者,都成了超级幸存者。这就是免疫治疗带来的奇迹。

  第三,免疫疗法是广谱型的,适用的患者群体包括十多种癌症类型。包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。异病同治成为了现实。

  目前这两个明星药物已经在全球几十个国家上市,包括中国。而且它们目前在中国的售价基本是全球最低,是患者的巨大福音。

  需要指出的是,肿瘤免疫疗法包含了很多不同类型,其中最受关注也是影响力最大的是“免疫检验点抑制”。詹姆斯·艾利森推动的CTLA-4抑制剂和本庶佑启发的PD-1抑制剂,都属于这一类。

  免疫细胞为了避免攻击正常组织,会在细胞表面表达一些特别的蛋白质“刹车”,也就是所谓的“免疫检查点”,当“刹车”检查到正常细胞时就会起作用,阻止免疫细胞“误杀忠良”。然而,一些癌细胞劫持了该系统,能“伪装”成正常细胞擅自踩下“刹车”,结果逃避了来自免疫细胞的攻击。

  那么免疫检验点抑制剂到底是怎么起效的呢?简单而言,是帮助已经识别癌细胞,但却不能发起进攻的免疫细胞,重获战斗力。

  PD-1/PD-L1这两个蛋白,平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1,免疫细胞表面表达PD-1,它俩是一对鸳鸯,一旦结合,免疫细胞就知道,对方是好细胞。

  但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了,成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它。

  PD-1抑制剂这样的免疫治疗,作用原理就是棒打鸳鸯,把它俩强行拆开,从而打破这种抑制。消除了抑制以后,免疫细胞就会对癌细胞开展攻击。

  免疫疗法的副作用整体而言显著小于传统的化疗,也小于多靶点的靶向药物。由于它作用机制是激活免疫系统,因此最常见的副作用就是过度激活导致的发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,通常都不严重,对症处理即可。

  肿瘤免疫疗法的发展是无数人的共同努力

  詹姆斯·艾利森和本庶佑为什么获得诺贝尔奖?

  因为他们二人的研究工作,极大推动了肿瘤免疫研究领域,最终引出了PD-1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的产生。

  艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长,推动了CTLA-4抗体的转化医学,并最终促成了CTLA-4抑制剂Yervoy成为第一个上市的新型免疫药物。

  而本庶佑的贡献是发现了PD-1信号通路,一个全新并且极其重要的调节免疫细胞活性的分子机制。后来PD-1信号通路被证明对肿瘤免疫极其重要,开发出的药物更是给无数患者带来了新生,成为现在最炙手可热的研究领域。

  获得诺奖的这两位科学家,他们得奖实至名归,因为肿瘤免疫治疗实在是划时代的革命。

  但很多科学家都在这个领域做出了杰出贡献,是否应该有第三个人得奖?如果有,谁应该是第三个人?这些问题争议非常大。比如华人科学家陈列平教授,哈佛的戈登·弗里曼教授等,都毫无疑问在肿瘤免疫领域做出了非常杰出而且持续的贡献。虽然这次没有得奖,但他们的贡献都不应该被忘记。

  除此之外,我们也不能忘记诺奖背后的无名英雄。这次的诺奖表面上给了基础科研,但让他们能够获奖的,其实是转化医学和临床医学。如果没有对应免疫药物的出现,PD-1和CTLA-4信号通路的研究不可能获奖。而免疫药物的出现,需要成千上万科学家、医务人员、患者的参与和奉献。大家同心协力,才促进了抗癌领域新的突破。

  在努力把癌症变成慢性病的路上,诺奖远不是终点,需要大家继续一起努力。

  (作者为著名科普作家、北京大学药学院客座教授,笔名“菠萝”)

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(责任编辑:支艳蓉)