马兜铃酸Ⅰ和肝癌 究竟是关联性还是因果性?

2017-11-08 11:11 来源:都市快报

  连续五年主持国家级马兜铃酸研究项目

  浙大药学院博士生导师楼宜嘉教授:

  我想用两篇研究论文说明我的三个观点

  楼宜嘉教授

  浙江大学药学院博士生导师、浙江大学药学院心脑血管与肝脏药理研究室主任、浙江省毒理学会理事长、全国高等医药规划教材《药物毒理学》主编楼宜嘉教授和她的研究团队,连续五年主持国家级马兜龄酸与肝癌关系的研究项目,2012年起,她和研究团队承担了一项NSFC(国家自然科学基金委员会)资助的重大研究计划培育项目,就是选择了马兜铃酸Ⅰ作为工具药,评价对肝脏潜在的致炎性致癌性。

  2016年2月,她的研究团队曾发表一篇研究马兜铃酸Ⅰ(因马兜铃酸Ⅱ的代谢物对p53基因没有明显加成作用,严谨来说我们在这里讨论的其实是马兜铃酸Ⅰ,以下教授论点部分均用马兜铃酸Ⅰ)与肝癌相关性的论文,论证了马兜铃酸Ⅰ通过非“炎癌转变机制”,可能诱发肝脏发生癌前病变。

  由于采用的是表观遗传而非基因测序研究方式,因此结论得出的马兜铃酸Ⅰ致癌性与基因突变并无关联。

  楼教授说,前几年英国萨里癌症研究所与德国海德堡癌症研究所合作,对人源化抑癌基因p53导入小鼠的肾脏与肝脏进行研究,甚至已将肝组织列入非马兜铃酸DNA加成靶组织,这也是她当初选择在表观遗传层面进行肝癌研究的原因。

  因此,很难评估《科学转化医学》杂志论文所述的马兜铃酸Ⅰ引起的基因突变致肝癌概率,因为这是一个多层面问题。

  作为连续五年主持国家级马兜铃酸研究项目的专家之一,针对这次的“马兜铃酸致肝癌”热议,楼宜嘉教授引用自己团队发表的两篇论文,说了三个观点——

  观点1

  对《科学转化医学》所载论文,我的观点是:

  “作为回顾性研究,它缺乏关键性关联因素——没有提供这些患者有否乙型肝炎病史这一因素,因此其只能表明马兜铃酸Ⅰ与肝癌发病具有一定的相关性,而非必然因果性。”

  “这是一篇学术论文,需要全面、客观、公正地评价马兜铃酸导致台湾、大陆、东南亚人群肝癌的相关性,在得出研究结论时,还要考虑是否排除了其他关键致癌因素;而根据流行病学大样本、大数据分析,导致我国肝癌发病的最主要相关因素是乙型肝炎。《科学转化医学》的论文在论证马兜铃酸Ⅰ致肝癌时,并没有提供这些患者有否乙型肝炎病史这一关键因素。”

  楼宜嘉教授解释,作为一份回顾性研究,既然属于药物流行病学范畴,必须要兼顾导致肝癌发生的各种密切相关因素,乙肝病毒感染在我国肝癌发病研究中的地位至关重要,是绝对不可忽略的。

  “如果忽略这一因素去推论肝组织DNA具有马兜铃酸Ⅰ加成位点,就是马兜铃酸Ⅰ导致的肝癌,缺乏直接依据,亟待进一步完善。”

  因此,楼教授认为,该论文的研究结论只能表明马兜铃酸Ⅰ与肝癌发病可能具有一定的相关性,而非具有必然的因果性。

  观点2

  对马兜铃酸Ⅰ的致肝癌风险性评估,我的观点是:

  “马兜铃酸Ⅰ对肝脏损伤的诱发是多层面、多重因素的网络调控,经实验,它可引发犬肝组织非可控炎症,继而引起癌前变化,病理过程部分地接近乙型肝炎转变为肝癌的过程。”

  楼宜嘉教授的团队在研究马兜铃酸Ⅰ对肝脏潜在的致炎性致癌性时,采用的是通过实验来做有依据推断的前瞻性研究,其论文《马兜铃酸Ⅰ可引发犬肝脏癌前病变》(犬指的是比格犬,其生物习性较接近人, 国际上公认的药物临床前研究最高级动物之一),已于2016年2月发表在美国癌症协会下属的学术期刊《癌症预防研究》上。

  “我们的研究结论是:马兜铃酸Ⅰ通过改变犬肝组织表观遗传而呈现炎症,并在一定程度上形成肝癌前变化(25%)。”

  用通俗点的话来作下解释——

  马兜铃酸Ⅰ即使不改变DNA序列,也可通过改变基因转录后调控,引发犬肝组织非可控炎症,继而引起癌前病变。

  看出这份报告与《科学转化医学》所刊论文的结论区别了吗?

  台湾专家认为,马兜铃酸Ⅰ主要通过基因突变来诱发肝癌;而楼教授团队的研究论文则证明了,大剂量的马兜铃酸Ⅰ通过非基因加成性的改变表观遗传“炎癌转变机制”,可能诱发肝脏发生癌前病变。

  后者有两个关键词,一是大剂量,二是非特异性炎症,两者都是诱发肝癌发生的重要前提。

  “我们不否认台湾专家研究报告的正确性,但不可忽略实验设计的科学性,马兜铃酸Ⅰ对肝癌的诱发是多层面、多因素的,不能仅凭基因测序来做因果或概率判断。”

  观点3

  对含马兜铃酸Ⅰ中药方剂,我的观点是:

  “单独服用含马兜铃酸Ⅰ药材的情况不多,而中药方剂体现‘君臣佐使’,含马兜铃酸Ⅰ药材毒性在配伍中可能被减轻。”

  “有一句话我想说,中医药是一个宝库,取其精华,去其糟粕,是我们的责任与研究的目的。中药方剂中,不同的药材配伍,君臣佐使,各司其职,讲究的是综合调节。”

  楼教授认为,尽管马兜铃酸Ⅰ具有导致肝脏炎性损伤、并可能使其进一步发展为肝脏癌前病变的作用,但如果与其共同配伍的其他中药有抵御炎症、调节免疫系统的功能,那么就可在一定程度上降低其致癌性。

  2011年时,楼教授的团队曾有一篇论文发表在国际学术期刊《民族药理学》杂志(《Journal of Ethnopharmacology》)上,论文名称为《比格犬口服冠心苏合丸和青木香后的马兜铃酸Ⅰ代谢动力学》。

  研究人员们将比格犬分为三组,第一组为仅服用药物赋形剂作为对照组,第二组服用冠心苏合丸(其为含有青木香的复方中成药,青木香含有马兜铃酸),第三组服用青木香单剂。

  首先,对第二、第三组进行口服单剂量的药代动力学研究,发现服用冠心苏合丸比单用青木香的马兜铃酸Ⅰ生物利用度大,而当二组动物给药180天,然后在停药后的第30天(也就是开始服药后的第210天),分别对三组犬的肾脏组织学改变进行观察评价,发现与对照组相比,服用冠心苏合丸90天时,犬肾组织比单用青木香的肾组织损伤轻微。

  最重要的是,停药后30天时,服用冠心苏合丸组的比格犬肾组织已恢复,而单用青木香的肾组织仍有明显损伤。

  “单独服用含马兜铃酸Ⅰ药材的情况并不多见,而该研究提示:含马兜铃酸Ⅰ的药材青木香经配伍组成传统方剂冠心苏合丸后,已有一定增效减毒作用。”

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(责任编辑:何春江)